GeoMx? Digital Spatial Profiler (GeoMx DSP) 是NanoString公司聯合MD安德森等多家研究單位共同開發的一項基于光學與探針技術的多組學技術平臺。該平臺于2019年發布，可同時實現高參數、多組學、高精度并且同時兼容石蠟包埋樣本（FFPE）、新鮮冰凍樣本（FF)、組織微陣列(TMA）等不同樣本類型。它可以在同一臨床樣本中一次性測定多達上百種蛋白質，或者1833個癌癥相關靶標的轉錄組，又或者超過 18000個靶標的全轉錄組，完美實現多組學研究。同時該平臺還將組織病理學、腫瘤免疫與表達譜完美結合，在腫瘤微環境研究、腫瘤異質性與腫瘤免疫研究中有著強大的優勢。
一、GeoMx DSP數字化空間蛋白質組
（一）總覽
GeoMx DSP技術平臺將蛋白質組的多重定量信息與組織原位信息進行整合，可在一張石蠟組織切片上實現多達上百種蛋白質的原位共分析。不同于多重免疫組化（mIHC）和多重免疫熒光技術（MultiplexedImmunofluorescence, mIF），DSP技術通過核酸探針偶聯的抗體對靶蛋白質進行原位捕獲，再通過特殊的光解離釋放核酸探針，并運用nCounter數字標簽技術實現計數定量，從而直接反映出靶蛋白質的豐度。DSP采用對抗體偶聯核酸實現定量，完全消除了傳統多重分析中光譜交疊的影響，大大提高了可測靶點的通量，且通過nCounter獨有的分子標簽技術進行計數定量，無需核酸擴增等一系列酶促反應，大大提高了數據的保真性和準確性。
1. GeoMx DSP數字化空間蛋白質組技術優勢
1.1將組織病理學、腫瘤免疫與蛋白質表達譜完美結合，在腫瘤微環境研究、腫瘤異質性與腫瘤免疫研究中有著強大的優勢；
1.2可在一張石蠟組織切片上實現多達上百種蛋白質的原位共分析；
1.3除了免疫細胞圖譜核心Panel，還可以搭配多種不同的模塊 （Modules）來滿足不同的研究需求；
1.4可以額外提供多達10個定制靶標滿足個性化開發需求；
1.5通過nCounter獨有的分子標簽技術進行計數定量，提高了數據的保真性和準確性。
2. GeoMx DSP數字化空間蛋白質組的應用方向
2.1腫瘤微環境研究
2.2腫瘤免疫治療及藥物靶向治療研究
2.3腫瘤異質性研究
2.4生物標記物探索與驗證
2.5轉錄組與蛋白質組共分析
2.6免疫學機理研究
2.7組織病理多組學研究
2.8免疫學與病理學標志物研究
3. 研究流程
3.1 DSP蛋白質檢測技術流程
待測目的蛋白質的抗體通過 UV（紫外光） 可切割接頭（Linker）共價連接到含有DNA Barcode（DNA條形碼）的寡核苷酸鏈上。通過將熒光直標的形態學標志物（Morphology Markers）與這些抗體同時進行孵育，再通過UV光解將感興趣的區域（Region of Interest, ROI）的寡核酸鏈收集起來，經過與下游nCounter檢測探針等試劑進行雜交，再利用NanoString nCounter系統進行數字量化，最后將數據返回到DSP進行分析，實現這些離散ROI內詳細表達譜的信號解讀。（具體見圖一）
圖一 GeoMx DSP的簡單技術流程
(1) 染色
FFPE切片使用標準流程進行抗原修復，然后與熒光成像試劑（形態學標志物的抗體，Morphology Markers）以及與偶聯了DNA Barcode的待測目的蛋白質的抗體混合物進行孵育。
(2) ROI選擇
DSP可支持多達4通道熒光的20倍圖像。由形態學標志物染色成像建立組織的整體結構（例如，PanCK ：上皮來源細胞的形態學標志物，例如：腫瘤細胞；SYTO-13 ：細胞核染料和 CD45 ：免疫細胞的形態學標志物）。基于形態學標志物的成像信息圈選 ROI以進行多重分析。
(3) 局部寡核苷酸釋放
對選定的 ROI 進行紫外光照射釋放寡核苷酸鏈。
(4) 寡核苷酸收集
通過微毛細管（吸樣針）收集已釋放到載玻片上方水性液體中的光裂解寡核苷酸，并放入 96 孔板中用于后續定量。針對不同的 ROI 進行局部紫外光照射和寡核苷酸收集（步驟 （3）-（5）），并在每個循環之間進行大量清洗。
(5) 定量
與NanoString的熒光條形碼檢測探針等雜交，使用標準NanoString nCounter分析系統量化，使每個ROI能夠對高達約100萬個結合事件進行數字計數。
(6) 數據生成和分析
nCounter讀數返回DSP后將被處理成數字計數并映射回每個ROI，生成組織結構內的蛋白質圖譜。蛋白質的表達矩陣將進行下游數據質控和分析。
3.2 蛋白質組信息分析流程
DSP數據分析是一個基于服務端的交互式分析系統，根據研究目的不同，開展以用戶為主導的個性化分析。數據分析基本流程如下圖所示：
3.3 蛋白質組信息分析內容
DSP數據分析軟件可對數據進行處理和統計分析，并導出熱圖、箱線圖、柱狀圖等適于文章發表的結果呈現形式，可以很精確地分析不同區域中的蛋白質表達譜。通過不同質控的設定，包括管家基因（HK）以及IgG對照，來實現實驗流程各個環節的把控。
3.3.1 標準分析
1．數據QC質控和過濾
2．數據標準化處理
3．蛋白質表達譜總覽
4．PCA主成分分析
5．樣本AOI/ROI表達相關性分析
6．蛋白質Marker表達相關性分析
7．蛋白質差異表達分析
8．腫瘤免疫微環境細胞富集分析
9．腫瘤免疫微環境細胞差異分析
3.3.2 定制化分析
可結合客戶的需求，協商確定定制化信息分析服務內容。
3.3.3 分析結果示意圖
所有分組蛋白質表達熱圖
PCA降維
蛋白質相關性分析
差異蛋白質火山圖
TME細胞豐度箱線圖
數字化空間蛋白質組檢測產品
樣本要求
產品服務列表
Core和Modules的信息
產品服務流程
項目周期
標準流程從樣本接收質控合格到數據交付（包括樣品HE質控時間），運轉周期約為 2個月（40 個工作日）， 每批次96AOIs以上需額外增加時長，選擇個性化信息分析條目需額外評估項目周期。
交付指標和售后服務
1. 根據合同規定完成分析。
2. 提交項目結題報告文檔，說明項目完成情況。
3. 分析過程中產生的項目結題報告、下機原始數據以及相關生物信息分析結果文件。如果數據量小于 100G，使用阿里云提供；因網絡等原因無法順利下載的，可提供移動硬盤傳輸；如果數據量大于 100G，所有數據將會使用移動硬盤傳輸。
4. 數據交付后 6 個月內，提供免費的項目咨詢服務。
5. 最終數據提供后，可繼續保留數據 3 個月，如需延長數據保存時間需做費用評估。
產品服務優勢
案例分析
利用多組學研究放療對前列腺癌免疫微環境的改變
研究背景：
前列腺癌（PCa）具有高度免疫抑制的微環境，免疫排斥反應普遍，淋巴細胞浸潤少，免疫激活水平低。高劑量輻射已被證明可以刺激人體各種實體瘤的免疫系統。我們假設局部放療，以高劑量率近距離放療（HDRBT）的形式，可以克服PCa的免疫抑制。
研究思路：
利用nCounter、DSP和mIHC多組學平臺分析24例以HDRBT為主治療的局限性PCa患者放療前和放療后的人體組織。使用已發表的16基因腫瘤發炎指數（TIS）將腫瘤分為不同的免疫激活狀態(高 ：熱；中； 低：冷)。
研究結果：
HDRBT將80%的“冷”表型腫瘤轉化為“中間”或“熱”類。DSP顯示，這些HDRBT引起的前列腺TIS評分的變化來自于非腫瘤區域。TIS的這些變化還與免疫細胞密度的普遍變化有關，特別是T細胞亞群和抗原呈遞細胞之間的空間關系。HDRBT誘導免疫細胞聯合發生了顯著變化，包括腫瘤區域獲得的T細胞和HMWCK+PD-L1+ 相互作用。
Simon P Keam, et al. High dose-rate brachytherapy of localized prostate cancer converts tumors from cold to hot. J ImmunoTherapy of Cancer. 2020 Nov 8(S uppl 3): A614-A615. DOI: 10.1136/jitc-2020-SITC2020.0580
發表單位：Peter MacCallum Cancer Center
影響因子：9.913
常見問題FAQs
Q1. 什么樣品類型適合使用GeoMx DSP技術進行空間信息分析？
DSP 技術可以用于各種組織類型: 包括正電荷粘附載玻片固定的 (+ charged slides mounted) 石蠟包埋組織 (FFPE) 切片和新鮮凍存(FF)組織切片。 在 NanoString 總部的 TAP (Technical Access Program) 服務項目中， 已經在DSP上成功驗證過 55 種以上的各類腫瘤組織， 如下圖所示： 包括腫瘤組織、 穿刺樣品、 骨髓和皮膚等各類組織。 DSP 也兼容各類樣品類型，包括石蠟切片、 冷凍組織、 組織芯片和細胞培養切片等。具體可執行樣本類型，請咨詢當地業務負責人。
Q2. 對于使用 nCounter 技術作為 GeoMx DSP 空間分析下游定量技術的項目，分析過程中是否有PCR擴增？
對于 DSP蛋白質檢測的下游 Oligo 標簽（含有 DNA Barcode的寡核苷酸鏈）定量步驟，如果采用 nCounter 平臺的話，不需要反轉錄或 PCR 擴增步驟和建庫過程，可以直接用 nCounter 平臺對 Oligo 標簽進行定量，無需建庫過程。nCounter技術對于Oligo標簽或RNA分析的定量原理如下圖所示，通過雜交兩段探針：Capture Probe和Reporter Probe，檢測 Reporter probe 的熒光信號組合來實現對 Oligo 標簽的直接單分子定量分析。一個檢測到的熒光Reporter probe對應一個Oligo標簽分子或RNA分子，可以實現無擴增直接單分子定量。
Q3. GeoMx DSP 技術可以同時檢測 Protein 和 RNA 嗎？
通常情況下，DSP 可以在組織切片上檢測 Protein 和 RNA，但需要兩張相鄰的組織切片，一張切片做 RNA，另一張切片做 Protein. 兩張切片使用同樣的 Morphology （Imaging） Markers，同樣的組織微環境高度可比，后續可以整合 Protein 和 RNA 表達數據。
Q4. GeoMx DSP 蛋白質檢測技術是否可以進行單細胞分析？需要選擇的最少的細胞數目是多少？
DSP 蛋白質檢測技術的目的是用來高分辨率解析復雜組織微環境中的不同細胞組成， 以及這些細胞亞群中不超過96 種蛋白質的空間原位表達譜。DSP技術本身具有在單個細胞水平上選擇 ROIs 的分辨率，關于ROI 范圍大小的問題，因為nCounter技術本身沒有任何的PCR擴增步驟，我們需要在每一個ROI中收集到足夠多的Oligo 標簽來進行準確的96 種蛋白質的表達譜分析，因此，每個ROI中的最少細胞數其實和研究者要在空間中回答的生物學問題有直接關系。DSP 技術可以捕捉到單細胞水平的ROIs，如果使用 nCounter 技術定量，我們通常會推薦最少10-50個細胞的 ROI 大小做蛋白質檢測。如果使用 NGS 技術定量，會引入 PCR 擴增步驟建庫加入NGS Adaptor序列，需要的ROI大小可以比 nCounter 技術推薦的小一些。
Q5. 比起組織顯微切割細胞進行空間檢測，GeoMx DSP 有什么優勢嗎？
組織顯微切割，用戶需要將感興趣的組織亞細胞群或區域切除收集，并經過復雜的自行優化或其他商業平臺進行下游的RNA提取，反轉錄，擴增到最后的測序文庫制備，然后進行RNA表達譜分析。這個過程首先會損壞組織切片，其次這個復雜的試驗流程會引入各種偏差，并且成功率和數據重現性會是一個很大的挑戰。DSP平臺的推出，目的就是為了簡化上述的復雜的流程，在不破壞珍貴樣品組織切片的情況下，可以很容易的精準的用紫外光照射選取ROI，并進行下游的Protein和RNA的表達譜分析，組織切片可以重復利用來分析未收集過Oligo標簽的其他ROIs, 也可以把DSP用過的切片樣品用作其他蛋白質或核酸的檢測。更重要的是，DSP 作為一個商業平臺，高度整合了自動化的實驗流程，大大簡化手動步驟，確保了數據的準確性和高重復性，并推出經過了大量驗證后的專注于多個領域的蛋白質 和RNA檢測 Panels，能夠直接被研究者用在免疫學、腫瘤免疫、和神經科學的研究中，再配合DSP平臺的全套的數據整合和分析軟件環境，能夠幫助用戶快速搭建自己的，從樣品到分析結果的，多重空間蛋白質組和轉錄組的分析平臺。
二、數字化空間轉錄組
在多細胞生物中，單個細胞的基因表達嚴格按特定的時間和空間順序發生，即基因表達具有時間特異性和空間特異性。時間特異性可以通過對不同時間點的樣本取材，使用單細胞轉錄組測序等技術來解析時間維度上細胞類型和基因表達模式。空間特異性則需要依靠空間轉錄組技術（Spatial Transcriptomics, ST）。空間轉錄組技術利用常規的原位技術和組學技術兩方面的優勢，將mRNA的空間信息與形態學內容相結合，并繪制所有基因表達發生的位置，獲得疾病復雜而完整的基因表達圖譜。在確定不同細胞群的同時保留空間位置，為細胞功能、表型和組織微環境中位置的關系提供了重要信息。
GeoMx Digital Spatial Profiler（DSP）空間轉錄組技術
GeoMx DSP數字空間分析技術是NanoString公司聯合MD安德森等多家研究單位共同開發的一項全新的、基于光學與探針技術的蛋白質組學和轉錄組學的技術平臺。該技術將表達譜的多重定量信息與組織原位信息進行整合，可在一張石蠟組織切片上實現多達上百種蛋白質和上萬種RNA的原位共分析，將組織病理學、腫瘤免疫與表達譜完美結合，在腫瘤微環境研究、腫瘤異質性與腫瘤免疫研究中有著強大的優勢。GeoMx DSP平臺已經可以使用癌癥轉錄組（Cancer Transcriptome Atlas, CTA）圖譜分析1833個基因。最新推出的全轉錄組（Whole Transcriptome Atlas, WTA）圖譜分析服務，可以提供多達18000+ 個編碼基因的準確數據。
數字化空間轉錄組技術優勢
1. 將組織病理學、腫瘤免疫與表達譜完美結合，在腫瘤微環境研究、腫瘤異質性與腫瘤免疫研究中有著強大的優勢；
2. 可在一張石蠟組織切片上實現多達上萬種蛋白質編碼基因的原位共分析，覆蓋超過100種腫瘤研究相關的代謝通路；
3. 匹配高通量測序儀進行計數定量，大大提高了檢測通量和準確性；
4. 去除部分高豐度表達基因，提升了對低豐度表達基因檢測靈敏性；
5. 可以額外提供多達60個定制靶標以滿足個性化開發需求。
數字化空間轉錄組研究流程
3.1 DSP技術流程
待測RNA的探針通過 UV 可切割接頭（Linker）共價連接到含有DNA Barcode（DNA條形碼）的寡核苷酸鏈上。通過將熒光直標的形態學標志物（Morphology Marker）與這些探針同時進行孵育，再通過UV光解將興趣點（ROI）的寡核酸鏈收集起來， 經過下游與NGS建庫等試劑進行反應，再利用NGS測序平臺進行數字量化，最后將數據返回到DSP進行分析，實現這些離散ROI內詳細表達譜的信號解讀。 （具體見圖一）
圖一 GeoMx DSP的簡單技術流程
3.2 實驗流程
(1) 染色
FFPE 樣本切片使用標準抗原修復流程，然后與熒光成像試劑（偶聯有特定熒光染料的抗體）以及與偶聯有寡核苷酸的 RNA 探針混合物進行孵育。
(2) ROI選擇
DSP 可掃描多達 4 通道熒光的 20 倍圖像。由熒光成像試劑建立組織的整體結構（例如，PanCK ：上皮來源的細胞，包含腫瘤細胞、SYTO-13 ：細胞核染料和 CD45： 免疫細胞）。基于熒光圖像繪制或手動設置 ROI以進行多重分析。
(3) 局部寡核苷酸釋放
對選定的 ROI 進行紫外光照射釋放寡核苷酸鏈。
(4) 寡核苷酸收集
通過微毛細管（吸樣針）收集已釋放到載玻片上方水性液體中的光裂解寡核苷酸，并沉積在 96 孔板中用于后續定量。
(5) 寡核苷酸重復收集
針對不同的ROI進行局部紫外光照射和寡核苷酸收集（步驟 (3)-(5)），并在每個循環之間進行大量清洗。
(6) 定量
將收集的寡核苷酸（Oligo標簽）與建庫試劑在96孔中混勻后通過PCR進行建庫。對得到的文庫進行純化、QC和測序。NGS測序結果被處理成數字計數并映射回每個ROI，生成組織結構內的基因表達圖譜。轉錄組的表達矩陣將進行下游數據質控和分析。
3.3 數字化空間轉錄組信息分析流程
DSP數據分析是一個基于服務端的交互式分析系統，根據研究目的不同，開展以用戶為主導的個性化分析，數據分析基本流程如下圖所示：
3.3 數字化空間轉錄組信息分析內容
DSP數據分析軟件可對數據進行處理和統計分析，并導出熱圖、箱線圖、柱狀圖等適于文章發表的結果呈現形式，可以很精確地分析不同區域中的基因表達譜。通過不同質控的設定，包括 External RNA Control Consortium (ERCC) 以及管家基因（HK）等對照，來實現實驗流程各個環節的把控。
3.3.1 標準分析
1. 數據QC質控和過濾
2. 數據標準化處理
3. 基因表達譜總覽
4. PCA主成分分析
5. 樣本 AOI/ROI 表達相關性分析
6. 腫瘤免疫微環境細胞豐度分析
7. 腫瘤免疫微環境細胞比例分析
8. 腫瘤免疫微環境細胞差異分析
9. 免疫+疾病+代謝等主要通路表達檢測
10. 免疫+疾病+代謝等主要通路差異表達分析
11. 差異表達基因分析
12. 差異表達基因KEGG通路富集分析
13. 差異表達基因GO功能富集分析
3.3.2 定制化分析
可結合客戶的需求，協商確定定制化信息分析服務內容。
1. 分析結果示意圖
Housekeeping Genes Gene Distribution
所有分組基因表達熱
PCA降維
AOI/ROI相關性分析
Pathway Signature 熱圖聚類
數字化空間轉錄組檢測產品
樣本要求
產品服務列表
產品服務流程
項目周期
標準流程從樣本接收質控合格到數據交付（包括樣品HE質控時間），運轉周期約為2個月（40個工作日）， 每批次96AOIs以上需額外增加時長，選擇個性化信息分析條目需額外評估項目周期。
交付指標和售后服務
6. 根據合同規定完成分析。
7. 提交項目結題報告文檔，說明項目完成情況。
8. 分析過程中產生的項目結題報告、下機原始數據以及相關生物信息分析結果文件。如果數據量小于100G，使用阿里云提供；因網絡等原因無法順利下載的，可提供移動硬盤傳輸；如果數據量大于100G，所有數據將會使用移動硬盤傳輸。
9. 數據交付后6個月內，提供免費的項目咨詢服務。
10. 最終數據提供后，可繼續保留數據3個月，如需延長數據保存時間需做費用評估。
產品服務優勢
案例分析
前列腺癌轉移組織異質性研究
研究背景：
不同個體之間同一器官的癌癥致癌和腫瘤抑制基因具有多樣性。雖然激光輔助顯微切割、蛋白質組學、單細胞測序和空間轉錄組學等先進技術的應用已經描繪了局限性前列腺癌（Localized Prostate Cancer）的分子多樣性，但對轉移性前列腺癌(Metastatic Prostate Cancer，mPC) 腫瘤間和腫瘤內的異質性還缺乏了解。
研究思路：
1）取27例mPC患者不同的腫瘤擴散部位，構建FFPE 組織芯片 (TMAs)；
2）每個病人取兩個不同的轉移部位，以評估個體內異質性；
3）從每個腫瘤上取三個不同的空間區域，以評估腫瘤內的異質性。共采集56個mPC腫瘤的168個腫瘤核心區樣本。
研究結果：
1）通過DSP技術來定量轉錄本和蛋白質豐度，通過評估多個轉移瘤的多個離散區域，發現腫瘤表型在患者內部具有高度的同質性。也有明顯的例外，包括由高和低雄激素受體(AR)和神經內分泌活性區域組成的腫瘤；
2）雖然絕大多數的轉移瘤沒有明顯的炎癥浸潤，且缺乏PD1、PD-L1和CTLA4，但B7-H3/CD276免疫檢查點蛋白質高度表達，特別是在具有高AR活性的mPCs中；
3）以上的結果證明了DSP在精確分類腫瘤表型、評估腫瘤異質性和識別轉移瘤免疫成分等腫瘤生物學方面的用途。
Brady L, et al. Inter- and intra-tumor heterogeneity of metastatic prostate cancer determined by digital spatial gene expression profiling[J]. Nature Communications, 2021, 12(1).
影響因子：14.919
常見問題 FAQs
Q1. 什么樣品類型適合使用 GeoMx DSP 技術進行空間信息分析？
DSP 技術可以用于各種組織類型： 包括正電荷粘附載玻片固定的 (+ charged slides mounted) 石蠟包埋組織 (FFPE) 切片和新鮮凍存(FF)組織切片。 在 NanoString 總部的 TAP (Technical Access Program) 服務項目中，已經在 DSP 上成功驗證過 55 種以上的各類腫瘤組織，如下圖所示，包括腫瘤組織、 穿刺樣品、 骨髓和皮膚等各類組織。 DSP 也兼容各類樣品類型，包括 FFPE, Fresh Frozen，Tissue Microarrays 和 Cell Culture Slides。 具體可執行樣本類型，請咨詢當地業務負責人。
Q2. 如果采用 GeoMx DSP 分析 RNA 空間表達，下游用 NGS 測序技術定量 Oligo 標簽,是否需要反轉錄步驟？推薦的 NGS 測序讀長是多少？
根據DSP的技術原理，其下游 Oligo 標簽是DNA寡核苷酸組成的，如果利用NGS測序技術對其進行定量，無需反轉錄過程，直接一步 PCR 引入 NGS 文庫兼容的接頭序列即可得到可上機測序的文庫結構。檢測的RNA 探針上偶聯的 Oligo 標簽序列包含了 UMI (Unique Molecular Index)序列和 RNA ID 識別序列，推薦的最短測序讀長為雙端測序 2 × 27 bp。
Q3. GeoMx DSP 技術可以同時檢測 Protein 和 RNA 嗎？
通常情況下，DSP 可以在組織切片上檢測 Protein 和 RNA，但需要兩張相鄰的組織切片，一張切片做 RNA，另一張切片做 Protein. 兩張切片使用同樣的 morphology （Imaging） markers，同樣的組織微環境高度可比，后續可以整合 Protein 和 RNA 表達數據。
Q4. 比起組織顯微切割細胞進行空間檢測，GeoMx DSP 有什么優勢嗎？
組織顯微切割，用戶需要將感興趣的組織亞細胞群或區域切除收集，并經過復雜的自行優化或其他商業平臺進行下游的 RNA 提取、反轉錄、 擴增到最后的測序文庫制備，然后進行 RNA 表達譜分析。這個過程首先會損壞組織切片，其次這個復雜的試驗流程會引入各種偏差，并且成功率和數據重現性會是一個很大的挑戰。DSP 平臺的推出目的就是為了簡化上述的復雜的流程，在不破壞珍貴樣品組織切片的情況下，可以很容易的精準的用紫外光照射選取 ROI，并進行下游的蛋白質和 RNA 的表達譜分析，組織切片可以重復利用來分析未收集過 Oligo 標簽的其他 ROIs, 也可以把 DSP 用過的切片樣品用作其他蛋白質或核酸的檢測。更重要的是，DSP 作為一個商業平臺，高度整合了自動化的實驗流程，大大簡化手動步驟，確保了數據的準確性和高重復性，并推出經過了大量驗證后的專注于多個領域的蛋白質和 RNA Panels，能夠直接被研究者用在免疫學、 腫瘤免疫和神經科學的研究中，再配合 DSP 平臺全套的數據整合和分析軟件環境，能夠幫助用戶快速搭建自己的，從樣品到分析結果的，多重空間蛋白質組和轉錄組的分析平臺。
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